日本室町時代中葉，當權的幕府威信銳減。野心勃勃的醍醐景光（中井貴一飾），為了成就霸業(yè)，而將尚未出生的兒子百鬼丸獻祭給48個魔神，他和妖怪定下約定，取走了包括眼、耳、口、鼻等在內的48個器官。一出生就缺少器官部位的百鬼丸，被拋入河中，后來為醫(yī)生養(yǎng)父（原田芳雄飾）所救，替他制作了義眼、義肢等補足了身上缺失，并命名為百鬼丸（妻夫木聰飾），撫養(yǎng)他長大。為了擺脫自己被詛咒的命運，奪回身體的每一個部分，百鬼丸向占有自己器官的48個魔神宣戰(zhàn)，離家踏上征戰(zhàn)之旅。在尋找魔神的旅途上，百鬼丸遇到了自稱“俠盜”的多羅羅（柴崎幸飾），為了得到百鬼丸手中的寶劍，多羅羅跟隨他一起踏上旅程。